Aslında “Otofaji”: Nobel ödülleriyle dolu bir geçmiş!

0
206
Credit: http://www.japantimes.co.jp/news/2016/10/04/national/science-health/cell-garbage-disposal-autophagy-may-someday-key-healthier-elderly-life/#.V_QWzWVifyk

Otofaji, orjinal hali ile autophagy latince auto-kendi ve phagein-yemek kelimelerinden oluşan birleşik bir kelimedir.

Otofaji, 1960’lı yıllarda hücrenin kendi içindeki materyalleri kapalı membranlar içinde lizozomun yardımıyla yıkmasından yola çıkarak inşa edilen bir yaklaşımdır. 1990’da Yoshinori Ohsumi’nin zekice tasarladığı bir dizi deneye kadar çalışılması zor bir konu olarak beklemiş olması Ohsumi için önemli bir fırsat yaratmıştır. Çalışmalarında Ohsumi mayalarda bu süreç için gerekli genleri belirlemiş ve yine mayalarda otofajinin temel mekanizmasını ortaya çıkarmıştır. Bunun yanı sıra benzeri mekanizmaları insan hücrelerinde de göstermiştir.

Ohsumi’nin bulguları hücrenin içeriğini nasıl dönüştürdüğünü anlamamız için yeni bir yaklaşım sağlıyor. Enfeksiyonlara karşı gelişen reaksiyonlardan açlık durumuna karşı geliştirilen tepkiye kadar otofaji temel bir öneme sahip hücre için. Daha fazlası, otofaji genlerindeki mutasyonlar kanser ve nöral hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli sağlık problemlerine yol açabiliyor.

 

otofaji
Hücre içinde Lizozom ve otofajizom’un çalışması. Kaynak : https://www.nobelprize.org

1950’li yıllarda protein, karbonhidrat ve yağları yıkan enzimleri içeren yeni bir organel tanımlanıyor: Lizozom. Bu organelin temel görevi hücre içindeki sindirim ve yıkım işlerinde yer almak olduğu tespit ediliyor. Christian de Duve 1974 Nobel Tıp ödülünü “lizozomun keşfi” ile alıyor. 1960’lı yıllarda biyokimyasal ve mikroskobik çalışmalarda de Duve lizozoma yeni bir vezikül taşınımı olduğunu ortaya çıkarıyor ve buna otofaji diyor. Bu veziküllerede otofajizom (autophagosome) isimini veriyor.

1970’li ve 1980’li yıllarda araştırmacılar yoğun olarak diğer bir sistem olan protein yıkım mekanizması “proteazom”a odaklanıyorlar. Bu alanda Aaron Ciechanover, Avram Hershko ve Irwin Rose 2004 Nobel Kimya Ödülünü kazanıyorlar. Ortaya çıkardıkları mekanizma ise ubikütinli protein degredasyonu. Proteazom mekanizması proteinlerin tek tek yıkınımını açıklamakta, ancak daha büyük ve karmaşık yapı ve organallerin yıkımını açıklamak için yeterli değil.

Acaba bu sorunun cevabı otofaji mi? Eğer değilse hangi mekanizma olabilir?

med-press-2-en

Yoshinori Ohsumi, 1988’de kendi laboratuvarında insan hücrelerinde vakuollerde protein yıkımı konusunu çalışmaya başlayana kadar pek çok konu da çalışma yürüttü. Model olarak maya hücrelerini kullanıyordu. Çünkü üretmesi kolay ve genetik mekanizmaları incelemek daha kolaydı. Ancak mayaları mikroskopta incelerken otofaji aktivitesini gözlemlemek çok zordu ve anlaşılmıyordu. Bu sorunu ise hücreyi strese soktuğunda otofajizomların artacağını öngörerek aşmayı planladı. Hücreleri açlık stresine soktu ve bu durumda otofajizomlar belirgin olarak göründü. Bu süreçte yer alan genleri belirlemek için ise binlerce mutant maya hattını genetik olarak inceledi ve sonuçta otofaji için 15 temel geni buldu.

med-press-3-en

Otofaji süreci stres sinyalinin gelmesinin ardından otofaji genlerinin aktive olması ile başlıyor ve bir dizi protein ve protein kompleksi silsilesi ile kontrol ediliyor. Ohsumi çalışmalarında bu mekanizmayı ortaya çıakrmış bulunuyor. Ohsumi ve onu takip eden diğer araştırmacılar otofajinin sağlık için ne kadar önemli olduğunu ortaya çıkarmış olması çok önemli. Çünkü açlık durumunda hücrede hızlı tepkinin oluşabilmesi, enfeksiyonsonrasında hücre içinde kalan bakteri ve virüslerin yok edilmesi, embriyo gelişimi ve hücre farklılaşması, hücre içindeki hasarlı yapıların kontrol edilmesi gibi kritik görevlerde otofaji önemli görevler alıyor.

Yoshinori Ohsumi
Ohsumi, önemli bir noktaya işaret ediyor : Artık daha fazla sorumuz var!

2016 Nobel Ödülü Yoshinori Ohsumi’ye verildi!

 

İleri okumalar ve anahtar yayınlar: 
Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. and Ohsumi, Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119, 301-311

Tsukada, M. and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174

Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398

Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature, 408, 488-492

Bir Cevap Yazın